Съёмки проходили в Ленинграде, во внутренних проездах Апраксина двора, где сохранился колорит начала ХХ века. Некоторые сцены снимали во дворах-колодцах на Лиговском проспекте и Обводном канале. Для стилизации картины под фильмы 20-х годов Владимир Бортко использовал фильтр «сепия» (по названию светло-коричневого красящего вещества).
Известно, что на роль профессора Преображенского пробовались М. Ульянов, Л. Броневой, Юрий Яковлев и другие актёры. Однако выбор режиссёра остановился на Евгении Евстигнееве. Сын актера в одном из интервью рассказывал о съемках следующее: «Этот фильм возник в жизни отца очень вовремя и буквально спас его. Папа переживал сложный период, когда во МХАТе его отправили на пенсию. Трудно соглашаясь на работу в "Собачьем сердце", он потом просто жил ею. Что было на площадке, я не знаю, но он постоянно говорил о своей роли, что-то наигрывал, показывал какие-то сцены… В тот момент картина стала для него опорой».
На роль Шарикова было восемь претендентов, в том числе В. Носик, А. Жарков и Н. Караченцов. Но после проб выбор пал на колоритного Владимира Толоконникова.
Другими замечательными актерами, снявшимися как в крупных, так и в эпизодических ролях, были Н. Русланова, Б. Плотников, С. Филиппов, Р. Карцев.
В роли Шарика снимали собаку по кличке Карай (выбирали из 20 претендентов). Пёс состоял на службе в милиции и к началу съёмок у него на счету было 38 задержаний. В фильме раскрылся и "актёрский талант" пса - после «Собачьего сердца» Карай снялся ещё в четырёх картинах.
В фильме множество отсылок к другим произведениям Булгакова: профессор Персиков из произведения "Роковые яйца", рассказ дворника, прочитавшего два тома словаря Брокгауза и Эфрона — цитата из рассказа "Самоцветный быт", сцена с соседями профессора, занимающимися столоверчением — из рассказа "Спиритический сеанс" и т.д.
О съемках также известно, что режиссёр Бортко снялся в эпизодической роли зеваки в Обуховом переулке. Кадры в фильме, где якобы представлена документальная хроника с участием трамвая, были сняты специально для "Собачьего сердца". Консультировал картину академик АМН СССР и руководитель диабетологической клиники института эндокринологии и обмена веществ Минздрава СССР Ефимов А.С.
После премьеры на фильм обрушилась критика. В. Бортко вспоминает: "Я открыл газеты и обомлел. За достоверность цитат не ручаюсь, но можно поднять архив, и вы убедитесь, что я близок к тексту… Там было написано примерно следующее: «Такого дерьма, как «Собачье сердце», никто отродясь не снимал. Режиссёру за это надо отрубить не только руки, но и ноги и сбросить с моста». Но я все-таки уцелел. Чувствовал, что все сделал правильно. За границей нас приняли благосклонно... А через два года после выхода «Собачьего сердца» на экран мне и Евгению Евстигнееву вручили Госпремию".
Кроме этого, фильм был награжден за лучшую операторскую работу, получил Гран-при международного фестиваль Prix Italia в номинации "Игровое кино" и несколько раз получал призы за режиссуру.
